基因治疗里程碑式的突破

时间过得真快，一转眼已经一月底了，去年圣诞一个朋友的孩子来家里一起过节，大家问起他工作，想知道作为脑外科医生他最喜欢的是工作的哪部分，他的回答是他参与的一个脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因治疗临床试验，他拿出手机给我们看视频。视频里是一个两岁的患有SMA的孩子，治疗前她只能躺着四肢完全不能动，经过治疗她开始自己能爬了，围着她的医生跟父母看着孩子努力往前爬行激动得欢呼雀跃。看着朋友的孩子拿着手机秀视频时一脸骄傲，我们也为他高兴，接着我们的话题就转为基因疗法，因为12月8日，FDA正好批准了两款基因疗法，这两款治疗方法颇具有里程碑的意义。今天咱们就来聊聊这两个新的治疗方法。

这两种基因治疗方法叫Casgevy和Lyfgenia，它们是首批用于治疗12岁及以上患者镰刀细胞病（SCD）的基于细胞的基因疗法。其中最值得一提的是Casgevy，因为它是首个使用一种新型基因编辑技术的FDA批准的治疗方法，是基因疗法领域里的一个标志性的进展。

首先我们来看由CRISPR Therapeutics和Vertex联合开发的Casgevy，它是首个获得FDA批准上市的基于CRISPR/ Cas9技术的基因编辑疗法，目前Casgev适用于治疗 12 岁及以上患有复发血管闭塞危象 (VOC) 的镰状细胞病 (SCD) 患者，其另一项用于治疗输血依赖性β-地中海贫血（TDT）的适应症的有关批示有望在3月获准。

SCD是一种常见的单基因突变型遗传疾病，人们熟知的，也是最常见的类型就是镰状细胞贫血症。患者血红蛋白基因中的突变使其红细胞呈 “镰刀” 形状，血红蛋白的职能是为人体组织输送氧气，而这些镰刀状的红细胞柔性差，无法在血管内顺畅流动，限制了氧气输送，人体器官缺氧会产生剧烈疼痛，严重时可能致使器官损害造成残疾，或引发肾衰或心衰威胁生命，这些现象在医学上称为（血管堵塞管闭塞性事件（VOEs）或血管闭塞性危机（VOCs）。

美国有大约10万名SED患者，每年因SED急诊就诊量约为20万人次。Casgevy的获批不仅为美国的患者带来新的治疗方案，更可喜的是这种治疗方案能达到一次性的功能性治愈。在3期临床CLIMB-121中，接受评估的29名SCD患者中有28名在治疗后12个月内没有出现其疾病特有的严重疼痛。

值得重视的是Casgevy是由CRISPR/Cas9技术开发的， CRISPR/Cas9具有基因魔剪的美称，它可以定向切割DNA的特定区域，从而能够精确地修正突变（编辑（删除、添加或替换）DNA。经过修正的血干细胞被移植回患者体内，新生成得红细胞不再为镰状，可以有效地为身体组织输送氧气，从而达到上面提到的功能性治愈。

提到基因编程疗法，我们肯定都听说过2018年南方科技大生物系副教授贺建奎因基因编辑双胞胎胚胎细胞被判刑的事件。当时贺及其团队用的是同样方法，他们通过基因编辑技术，对一对双胞胎婴儿胚胎细胞的CCR5基因进行改造，尝试使婴儿获得对部分艾滋病具备免疫能力。他之所以被判刑是违反了国家明令禁止的以生殖为目的的人类胚胎基因编辑活动，到目前为止国际伦理准则也是禁止编辑人类胚胎细胞的。另外他只是科研人员，没有行医执照就诊治病人也是违法行为。

由蓝鸟生物（bluebird bio, Inc.）开发的 Lyfgenia是一种使用慢病毒载体进行基因改造的基因疗法。使用Lyfgenia时，患者的血液干细胞被基因修改以产生HbAT87Q，这是一种基因疗法衍生的血红蛋白，其功能类似于正常的成年血红蛋白A。含有HbAT87Q的红细胞发生镰刀形状和阻塞血流的风险较低，将经过修改的含有HbAT87Q干细胞输送给患者能达到治愈的效果。

支持Lyfgenia的安全性和有效性是基于一项单臂、24个月的多中心临床研究。研究对32名年龄在12至50岁之间、患有（VOEs）血管闭塞性危机病史的镰刀细胞病患者在输入Lyfgenia后6至18个月内完全解决VOEs（VOE-CR）的情况进行评估。32名患者中有28名（88%）VOE没有再次发生。

FDA生物制品评估与研究中心办公室治疗产品主管Nicole Verdun医学博士表示： “镰刀细胞病是一种罕见、令人痛苦且危及生命的血液疾病，有着重大的未满足需求。我们很高兴能够通过批准两种基于细胞的基因疗法来推动该领域的发展，特别是对于那些生活受到严重干扰的患者。基因疗法有望提供更有针对性和有效的治疗，尤其是对于那些当前治疗选择有限的罕见病患者。”

两种适应相同病症的基因疗法同时获批，不仅为患者提供了新的治疗选择和医学希望，也预示着基因疗法的新时代。长期以来，癌症和遗传性疾病一直是医学界难以解决的难题。然而，随着技术的飞速发展，我们对基因疗法有了更深入的了解。通过不同的精准编辑方法，我们能有效修复患者基因中的异常片段，提供更为精准的个性化治疗。希望不久的将来，基因治疗能助力我们战胜癌症，摆脱遗传性疾病的困扰。我们期待在这一领域持续创新，为更多患者带来福音。